肺への送達のためのナノ粒子プラットフォーム.
生体由来ナノベシクル（エキソソーム）
エクソソームおよびその他の細胞由来の小胞（30～200 nm）は、生体適合性に優れ、天然の粘液透過性を持つという特徴があります。これらは、mRNA、タンパク質、および小分子を運び込むことができます。表面コーティングは、粘液への浸透を促進することができます。しかし、課題としては、低いおよび変動する収量、非効率的な薬剤の搭載、ロット間の不均一性、およびエアロゾル化時の構造的損傷のリスクなどが挙げられます。臨床製造のためのスケールアップは、依然として大きな課題です。
エキソソームとは？ エキソソームは、細胞が互いにコミュニケーションをとるために自然に放出する、非常に小さな泡（30～200 nm）です。研究者はこれらの小胞を回収し、そこに薬剤を搭載することができます。エキソソームは、体の自身の細胞から由来するため、免疫系は一般的にこれらを問題なく受け入れます。肺への送達において、エキソソームは天然の粘液透過性を持っていますが、臨床規模での製造は依然として大きな課題です。
樹状構造アーキテクチャ
PAMAM デンドリマー、デンドロンミセル、リポペプチド、およびデンドリマー-ペプチド共役体は、精密なサイズと価数制御、多価結合による標的指向性、高いペイロード搭載量、および調整可能な放出速度を提供します。これらは、イメージングラベル（IVIS/PET）を組み込むことができ、テーラノスティック用途に使用できます。制限事項としては、陽イオン性表面による粘膜への付着、高濃度での細胞毒性、凝集のリスク、界面活性剤への感受性、および多段階合成の複雑さなどが挙げられます。
脂質ナノ粒子およびポリマーナノ粒子
脂質ナノ粒子（LNPs）とポリマーナノ粒子は、最も臨床応用が進んでいる技術プラットフォームです。LNPsは、核酸の送達に優れています（COVID-19 mRNAワクチンの例に見られるように）。一方、PLGAやキトサンをベースとしたポリマーナノ粒子は、小分子やタンパク質の制御放出に役立ちます。特に特発性肺線維症（IPF）の場合、粘液を透過するLNPsが、2種類のmRNAを同時に送達することで、前臨床モデルにおいて線維化を抑制する効果を示しました。吸入によるリポソーム製剤のピルフェニドンは、動物実験において経口投与のピルフェニドンよりも優れた効果を示しました。
LNPs for IPF: COVIDワクチン開発の成功を基盤として
COVID-19 mRNAワクチンの開発を可能にした同じ脂質ナノ粒子（LNP）技術が、特発性肺線維症（IPF）の治療に応用されています。肺への投与において、重要な革新は、ネブライザー（吸入のために微細な霧に変換する装置）による物理的なストレスに耐えながら、RNAを線維化細胞に送達する能力を維持できるLNPを開発することです。有望なアプローチの一つとして、「粘液透過性」LNPを使用する方法があります。これは、IPFの肺に特有の厚い粘液層を通過できる特殊な表面コーティングを持つLNPです。
追加の拡張可能なプラットフォーム
サブミクロンのエマルション、リポソーム、および固体脂質ナノ粒子（SLNs）は、広範な化学適合性、高い薬物搭載量、そして液体製剤とドライパウダー製剤の両方に対応できる柔軟性を提供します。これらのプラットフォームは、様々な吸入器デバイスに対応可能です。課題としては、ネブライゼーションによる凝集、漏洩のリスク、吸湿性の管理、残留溶媒の制御、および液体製剤に必要なコールドチェーンなどが挙げられます。
エアロゾル生成および製剤技術.
エアロゾル発生装置の選択は、ナノ粒子の完全性と沈着パターンに大きく影響します。 振動メッシュネブライザー（例：Aerogen Solo）は、ジェットネブライザーよりもせん断応力が少なく、LNPの構造を維持します。 ドライパウダー吸入器（DPI）は、スプレー乾燥またはスプレー凍結乾燥された製剤を使用し、キャリア粒子（ラクトース、マンニトール、ロイシン）を含めることで、完全に水による不安定性を回避します。 ナノ粒子を吸入可能なサイズのマイクロ粒子内に封入する「ナノ粒子-in-マイクロ粒子」アプローチは、最適な気流沈着と、ナノ粒子レベルでの細胞内相互作用を組み合わせます。
臨床応用戦略.
主要な戦略には、以下が含まれます：規制の先例に合致する賦形剤の選択（GRASに登録されている物質）、実際の保管およびネブライゼーション条件下での安定性試験、げっ歯類モデルから、ヒトに関連する気道構造を持つより大型の動物へのブリッジング試験、デバイスと製剤の共同開発、および、粒子径、薬物含有量、および空気力学的性能に関する品質管理方法の確立。
ナノ粒子をマイクロ粒子に封入する戦略： 吸引による薬物送達には、粒子のサイズに関するパラドックスが存在します。ナノ粒子（50～200 nm）は細胞への浸透に最適ですが、粒子はより大きく（1～5 µm）する必要があり、そうすることで、肺の奥深くまで到達し、呼気として排出されるのを防ぐことができます。 「ナノ粒子をマイクロ粒子に封入する」というアプローチは、ラクトースやロイシンなどの材料で作られた、より大きなキャリア粒子の中にナノ粒子を封入することで、この問題を解決します。 マイクロサイズのキャリア粒子は、標的領域に沈着し、その後溶解して、細胞レベルでの薬物送達のためのナノ粒子を放出します。
図3：肺への送達のためのナノ粒子プラットフォームを、3つの階層に分けて整理したもの。上段：生体由来のベシクル（エキソソーム）。中央：樹状構造（PAMAMデンドリマー、デンドロンミセル、リポペプチド）。下段：その他の拡張可能なプラットフォーム（エマルション、リポソーム、ポリマーナノ粒子、SLN）。各階層には、それぞれ利点と制限があります。
主要な前臨床研究
| 製剤 |
投与経路 |
開発段階 |
疾患モデル |
主要知見 |
| 粘液透過性LNP（二重mRNA） | 吸入 | 前臨床 | ブレオマイシンIPFモデル（マウス） | 線維化の軽減、機能回復および上皮再生 |
| ポリマーNP（IL11標的siRNA） | 吸入 | 前臨床 | ブレオマイシンIPFモデル（マウス） | 抗線維化効果と肺機能の改善 |
| ROS応答性リポソーム（フマル酸ジメチル） | 吸入 | 前臨床 | 線維症モデル（マウス） | フリードラッグ比で抗線維化効果増強；マクロファージ調節 |
| リポソームNP（ベルテポルフィン＋ピルフェニドン） | 噴霧吸入 | 前臨床 | IPFモデル（マウス） | 肺機能改善とリモデリング軽減 |
| リポソーム（Hsa-miR-30a-3p） | 吸入 | 前臨床 | ブレオマイシンIPFモデル（マウス） | 線維化の抑制と機能改善 |
| 界面活性剤ベースのピルフェニドンナノ小胞 | 吸入 | 前臨床 | ブレオマイシンIPFモデル（マウス） | 経口ピルフェニドン比でコラーゲンおよびα-SMA減少 |
